农业政策法规

国家药品监督管理局关于印发中药工艺相关问题的处理准则

  各省、自治区、直辖市食品药品监督办理局(药品监督办理局):

  为做好过渡期种类会集审评作业,依照《过渡期种类会集审评作业方案》和揭露、公平、公平的准则,依据《药品注册办理办法》和有关技能指导准则,国家局安排拟定了《中药工艺相关问题的处理准则》、《含毒性药材及其他安全性问题中药种类的处理准则》、《中药改新浪财经剂型种类剂型挑选合理性的技能要求》、《中药外用制剂相关问题的处理准则》和《中药质量操控研讨相关问题的处理准则》。现予印发,自印发之日起履行。

  附件:1.中药工艺相关问题的处理准则

  2.含毒性药材及其他安全性问题中药种类的处理准则

  3.中药改剂型种类剂型挑选合理性的技能要求

  4.中药外用制剂相关问题的处理准则

  5.中药质量操控研讨相关问题的处理准则

国家食品药品监督办理局

二○○八年六月十二日

  附件1:

  中药工艺相关问题的处理准则

  过渡期种类的中药8、9类注册请求是依据2002年12月发布施行的《药品注册办理办法(试行)》和2005年5月发布施行的《药品注册办理办法》,依照工艺无质的改动请求减免临床实验直接申报出产的改剂型注册请求,以及申报出产的拷贝药请求。减免临床实验的条件是药用物质的共同性,处方、工艺等的共同是确保改剂型产品与原剂型的共同,拷贝药与已上市药品共同的根底。在技能审评中有部分改剂型及拷贝种类的中药注册请求存在原质量规范工艺不清晰的状况,难以确保请求注册的种类与原剂型或已有国家规范种类的共同性,此外,此类种类还应进行必要的工艺研讨,以阐明所用工艺的合理性。为科学、合理地点评减免临床实验改剂型及拷贝的有用性和安全性,确保大众用药安全,依据国家局《关于印发过渡期种类会集审评作业方案的告诉》(国食药监办〔2008〕128号)的精力,结合相关的法规和技能要求,在点评质量规范中制法不清晰及工艺研讨相关问题时应遵从以下准则:

  一、关于国家规范中制法不清晰的判别及处理准则

  (一)制法中首要工艺参数的断定准则

  制法中首要工艺参数的断定准则是确保药品的安全性、有用性及质量均一性,表现制法的科学性、合理性及可行性。首要工艺参数是指前处理、提取、纯化及成型工艺等过程中的要害参数。

  (二)质量规范制法项下工艺是否清晰的处理准则

  1.国家规范中无制法项,属工艺不清晰。

  2.国家规范中有制法项,但要害工艺参数不清晰,属工艺不清晰。

  (三)要害工艺参数是否清晰的判别规范

  1.前处理工艺参数

  破坏工艺:制法中如有药材是破坏后直接入药的,应清晰破坏部分药材的用量。

  2.提取工艺参数

  (1)煎煮或回流提取工艺中提取溶媒(包含溶媒浓度)、提取次数、提取时刻均应清晰。

  (2)渗漉提取中应清晰渗漉溶媒(包含溶媒浓度)、溶媒用量或渗漉液收集量。

渗漉结尾清晰的视为收集量清晰。

  (3)浸泡工艺中浸泡溶媒(包含溶媒浓度)、浸泡时刻均应清晰。

  (4)蒸馏提取中标明“提取挥发油”,未清晰选用何种办法,则视为选用惯例的水蒸汽蒸馏办法,属工艺参数清晰。

  (5)水解工艺中溶媒种类、酸碱种类、用量(pH值)、水解时刻、水解温度均应清晰。

  (6)发酵工艺(包含列于制法项或附在质量规范后的)触及要素较多(如菌种、培养基、酶类、温度等),难以确保与原规范工艺的共同性,一般以为工艺参数不清晰。六神曲等天然发酵的工艺在外。

  (7)其他提取工艺参数

  提取物制备工艺参数:质量规范中在制法项或规范最终附有提取物的制备办法,参照要害工艺参数的判别准则进行判别。若提取物的制备工艺不清晰,属规范不清晰。

  3.纯化工艺参数

  (1)醇沉工艺中醇沉后的含醇量应清晰。

  (2)水沉工艺中水沉的加水量应清晰。

  (3)柱别离工艺中别离介质种类、用量、径高比,洗脱溶媒种类、用量、流速、上样量等均应清晰。

  (4)萃取纯化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次数均应清晰。

  (5)酸碱处理中参加的酸碱种类、用量(pH值)均应清晰。

  4.成型工艺参数

  一些特别制剂(泡腾制剂、滴丸、涣散片、软胶囊等)首要辅料的种类应清晰。

  二、关于工艺研讨相关问题的判别规范及处理准则

  请求减免临床实验的改剂型及拷贝药的注册请求,相关国家规范的要害工艺参数应清晰,拷贝药的药用物质根底应与被拷贝药共同,改剂型种类与原剂型比较工艺应无质的改动,在以上条件下,还应对其他一般工艺参数进行研讨。未对国家规范中不清晰的工艺参数进行研讨,归于以下景象的,能够为该种类的工艺研讨不契合要求:

  1.提取:未对原规范中不清晰的一般提取工艺参数进行研讨的,如未对煎煮提取的加水量等进行有针对性研讨的。

  2.纯化:未对原规范中不清晰的一般纯化工艺参数进行研讨的,如未对大孔树脂纯化工艺的药液上样浓度等进行研讨的。

  3.制剂:未依据所选用制剂技能的特色进行相应研讨的,如选用环糊精包合挥发油,未对包合条件进行研讨的。

  未依据制剂的特色进行相应的制剂成型工艺研讨的,如改剂型时未对制剂处方(辅料种类及用量)等进行调查的;由难溶性的有用成分制成的口服固体制剂,未在制剂处方挑选时对溶出度进行调查的。

  4.实验办法:实验规划不合理的,如正交实验的要素(如水提与醇沉工艺同时调查)、水平或目标挑选不妥的;正交实验研讨中存在显着过错的。

  附件2:

  含毒性药材及其他安全性问题中药种类的处理准则

  跟着社会进步和科学发展,中药的不良反应和毒副效果越来越引起人们的重视,重视中药制剂的安全性现已成为共同。依据2002年12月发布施行的《药品注册办理办法(试行)》和2005年5月发布施行的《药品注册办理办法》申报的已有国家规范药品减免临床实验的改剂型和拷贝的种类中,有部分中药种类处方中含有毒性药材,为科学合理地点评该类种类的有用性和安全性,确保大众用药安全,依据国家局《关于印发过渡期种类会集审评作业方案的告诉》(国食药监办〔2008〕128号)精力,结合相关毒性药材办理的相关法规和规则,在含有毒性药材种类减免临床实验的改剂型和拷贝种类的研讨与点评中应遵从以下准则:

  一、药材毒性的规模和分类

  本规则所说的毒性药材是指按现已发布的相关法规和法定药材规范中标示为“大毒(剧毒)”、“有毒”的药材;大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品办理办法》(1988年)发布的28种毒性药材和各版《我国药典》、部颁规范、进口药材规范、当地药材规范中标示为大毒(或剧毒)的药材;有毒药材是指各版《我国药典》、部颁规范、进口药材规范、当地药材规范中标示为有毒的药材,但国务院《医疗用毒性药品办理办法》(1988年)发布的28种毒性药材在外。各级规范中药材的毒性巨细分类不共同的,以毒性高的分类规范为依据。

  二、为确保含毒性药材减免临床实验的改剂型和拷贝产品的安全性,对含有毒性药材中药制剂减免临床实验改剂型和拷贝种类的研讨和点评应从严要求。

  三、对含有毒性药材的制剂具体规则如下

  (一)处方中含有分类为大毒药材的口服制剂,请求改剂型或拷贝,有必要供给安全性研讨材料。

  (二)处方中含有分类为有毒药材,且功能主治为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的口服制剂,请求改剂型或拷贝,有必要供给与适用人群相关的安全性研讨材料。

  (三)处方中含有孕妈妈禁用或慎用的药材,且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的口服制剂,请求改剂型或拷贝,应供给与生殖毒性等相关的安全性研讨。

  (四)处方中含有现代研讨发现有严峻毒性的药材。如,处方中药材含马兜铃酸的口服制剂,请求改剂型或拷贝,应供给安全性研讨材料。

四、有其他安全性问题的中药制剂具体规则如下

  (一)处方中含有罂粟壳的中药制剂,未供给研发立项批复文件的,不同意已有国家规范中药的改剂型及拷贝。

  (二)处方中含有化学药物(维生素等在外)的口服给药制剂,因为药物的纯度较高,应重视改剂型对药品安全性、有用性的影响,请求减免临床实验的改剂型难以确保药品的安全性和有用性;请求已有国家规范药品的拷贝,应供给安全性研讨材料。

  (三)处方中含有单一中药有用成分的口服给药制剂,因为药物的纯度较高,应重视改剂型对药品安全性、有用性的影响,请求减免临床实验的改剂型难以确保药品的安全性和有用性;请求已有国家规范药品的拷贝,应供给安全性研讨材料。

  (四)国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》中报导有显着不良反应的口服制剂,请求减免临床实验的改剂型和拷贝难以确保用药的安全性,需求供给充沛的安全性研讨材料阐明改剂型和拷贝种类的安全性。

  (五)处方中含有毒性药材的外用制剂的技能规范另行拟定。 

  附件3:

  中药改剂型种类剂型挑选合理性的技能要求

  过渡期中药种类中的8类改剂型注册请求,是依据2002年12月发布施行的《药品注册办理办法(试行)》以及2005年5月发布施行的《药品注册办理办法》,依照工艺无质的改动,请求减免临床实验直接申报出产的注册请求。为科学地点评此类中药改剂型种类剂型挑选的合理性,确保大众用药的安全、有用,依据国家局《关于印发过渡期种类会集审评作业方案的告诉》(国食药监办〔2008〕128号)的精力,结合相关的法规和技能要求,在过渡期减免临床实验的改剂型种类的研讨与点评中应遵从以下准则:

  一、改剂型种类剂型挑选的一般准则

  减免临床实验的中药改剂型种类,其立题应具有合理性、必要性和科学性。剂型的挑选应契合临床用药的需求,契合药物成分性质的要求。所选工艺应契合剂型的特色。改剂型后的质量可控性应契合要求。

  改剂型后,与原剂型比较,应不会添加用药安全性方面的危险;不会下降药品的有用性;不会对临床用药的顺应性发作不良影响。

  二、改剂型种类剂型挑选合理性的技能要求

  (一)含有生药粉的制剂(除含极少数矿藏药、贵细药粉末外),如不经提取,一般不宜制成涣散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外,药材悉数破坏入药的制剂(如丸剂)不宜改为中药颗粒剂。

  (二)水溶性成分为主的制剂,一般不宜改为选用油溶性基质制成的软胶囊。

  (三)由口服制剂改为含片的,能够为药物的吸收部位发作改动,应依照“改动给药途径”的要求进行相应的研讨。

  (四)中药的制备工艺应与所选剂型相适应,改剂型后所选用的药物前处理、提取、纯化等工艺应与剂型具有较好的适应性。如口服液体制剂的工艺中往往有“调理pH值后过滤”或“冷藏后过滤”等专门为处理液体制剂弄清度问题的过程;而口服固体制剂中,一般不用选用以上工艺过程。当口服液体制剂改为口服固体制剂时,如彻底依照液体制剂的工艺制备固体制剂,能够为工艺挑选不合理;反之,当口服固体制剂改为口服液体制剂时,若添加以上工艺过程,可能使药物成份发作改动,不能以为工艺无质的改动。当口服液体制剂与口服固体制剂互改时,如改动了以上工艺,则不能以为工艺无质的改动。

  (五)应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题,合理挑选辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等,一般一次服用不宜超越6片(粒),且服用剂量不超越3.0g。

  三、关于几个特别剂型的技能要求

  (一)口服凝胶剂

  口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型,应供给充沛的研讨材料阐明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。因为口服凝胶剂选用高分子材料为基质,与原剂型比较,药物成分从基质中的开释行为可能发作显着改动,故应供给充沛的研讨材料,以阐明改剂型种类与原剂型在安全性及有用性方面的共同性。

  (二)泡腾制剂

  由其他剂型改为泡腾制剂的,应要点调查辅料对药物成分的影响。应依据药物所含成分的性质,考虑挑选泡腾制剂的合理性。如含有酸碱性条件下不安稳的成分,不宜制成泡腾制剂。

  (三)口腔崩解片

  口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的称号以“口腔崩解片”为宜。

  1.用量:每次服用量以1片为宜,一般不超越2片。

  2.性状:口腔崩解片应“在口腔内敏捷崩解、口感杰出、无砂砾感,简单吞咽,对口腔粘膜无影响性”,主张将“在口腔内敏捷崩解、无砂砾感、口感杰出等”的描绘放在阐明书的【性状】下。

  3.崩解时限:一般要求口腔崩解片应在1min内彻底崩解,粒度应经过二号筛。介质一般用水,用量应小于2ml,温度为37℃,实验办法和设备自行研发,应合理、可行,并供给办法学验证材料。

  4.口腔影响性: 因为口腔崩解片在口腔内有必定的停留时刻,应进行粘膜影响性实验。

  5.用法:放入口中,不需用水(或仅用少数水),不需咀嚼,在口腔敏捷崩解溶化,并随唾液吞咽入胃。

  (四)涣散片

  涣散片系指在水中能敏捷崩解并均匀涣散的片剂。

  1.涣散片中的药物一般应是难溶性的。

  2.溶出度查看:该类制剂应进行溶出度查看,一般应将溶出度查看办法和极限列入质量规范。

  3.涣散均匀性查看:应进行涣散均匀性查看,查看办法照《我国药典》2005年版二部片剂项下履行。

  附件4:

  中药外用制剂相关问题的处理准则

  中药外用制剂首要是指经过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂比较,中药外用制剂有其本身的特色。如制剂工艺较为特别、辅料改动对药物的吸收运用影响较大、药物多发挥部分效果、对用药剂量的准确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。在相关药品的研讨与点评中,需充沛考虑到中药外用制剂的特色。

  过渡期种类中药8、9类(外用制剂)的注册请求是依据2002年12月发布施行的《药品注册办理办法(试行)》和2005年5月发布施行的《药品注册办理办法》,依照工艺无质的改动请求减免临床研讨直接申报出产的改剂型注册请求,以及申报出产的拷贝药的注册请求。为科学合理地点评此类中药外用制剂的有用性和安全性,确保大众用药安全,依据国家局《关于印发过渡期种类会集审评作业方案的告诉》(国食药监办〔2008〕128号)精力,结合相关法规和技能要求,在中药外用制剂减免临床研讨的改剂型和拷贝的研讨与点评中应遵从以下准则:

  一、中药外用制剂原规范是否清晰的判别规范

  (一)制成总量

  中药外用制剂的制成总量是确保制剂含药量安稳以及不同批次产品质量均一的重要参数,因而,中药外用制剂原规范的制成总量应该清晰。

  鉴于中药外用制剂的特色,用于完好皮肤中药外用制剂的质量规范,归于以下景象的可视同制成总量根本清晰:

  1.处方质料或提取物(中间体)与辅料的份额清晰的;

  2.其它能够经过质量规范的规范或制法项推算出制成总量的。

  (二)日用生药量

  中药制剂的日用生药量一般由处方量、制成总量、用法用量决议,在处方量和制成总量根本断定的状况下,用法用量成为影响日用生药量的首要要素。考虑到部分中药外用制剂的用量在临床运用中需求依据用药部位及适应症的特色断定,关于中药外用制剂的用法用量要求如下:

  1.部分给药发挥全身效果的,应清晰每次用量和每日用药次数。

  2.粘膜给药(首要指鼻腔、口腔和眼部的粘膜给药)、创面给药、破损皮肤和完好皮肤给药:一般状况下,每次用量往往能够依据临床用药的需求断定。该类中药外用制剂,如果是发挥部分效果的,应清晰每日用药次数。

  3.腔道给药(首要指阴道、直肠等):考虑到此类制剂的用药特色,一般状况下,应清晰每次用量和每日用药次数。可是,因为洗剂等在临床使用上有其特色,如果是发挥部分效果,应清晰每日用药次数。

  除以上要求外,中药外用制剂原规范是否清晰的其它判别规范和处理准则依照《中药质量规范不清晰的判别规范及处理准则》和《中药工艺相关问题处理准则》等相关准则进行判别和处理。

  二、中药外用制剂安全性、有用性的一般准则

  (一)处方中含有国务院《医疗用毒性药品办理办法》中发布的28种毒性药材和法定规范记载为大(剧)毒药材的制剂,在拷贝和减免临床实验的改剂型时,应供给充沛的研讨材料,阐明拷贝药与已上市药品,改剂型种类与原剂型在安全性方面的共同性。

  (二)处方中含有现代研讨发现有严峻毒性的药材,如含有马兜铃酸成分药材的制剂,在拷贝和减免临床研讨的改剂型时,应供给充沛的研讨材料,阐明拷贝药与已上市药品,改剂型种类与原剂型在安全性方面的共同性。

  (三)处方中含有化学药物(维生素等在外)或单一中药有用成分的中药外用制剂,在拷贝和减免临床研讨的改剂型时,应重视辅料改动对药物吸收运用的影响,应供给充沛的研讨材料,阐明拷贝药与已上市药品,改剂型种类与原剂型在安全性和有用性方面的共同性。

  (四)拷贝中药外用制剂时,原规范中的辅料应清晰,如不清晰,一般应进行用药部分的影响实验、过敏实验及药学方面等研讨,阐明拷贝药与已上市药品在安全性和有用性方面的共同性。

  (五)改剂型的中药外用制剂,若所用辅料发作改动,一般应进行用药部分的影响实验、过敏实验及药学方面等的研讨,而且研讨办法、研讨成果应契合要求,以确保临床用药的安全性。在非临床研讨契合要求的根底上,还需求进行临床实验。

  附件5:

  中药质量操控研讨相关问题的处理准则

  过渡期种类的中药8、9类注册请求是依据2002年12月发布施行的《药品注册办理办法(试行)》和2005年5月发布施行的《药品注册办理办法》,依照工艺无质的改动请求减免临床实验直接申报出产的改剂型注册请求,以及申报出产的拷贝药请求。为科学合理地点评此类中药种类质量操控研讨的科学性,确保大众用药安全、有用,依据国家局《关于印发过渡期种类会集审评作业方案》(国食药监办〔2008〕128号)的精力,结合相关法规和技能要求,在过渡期中药种类质量操控的研讨和点评中应遵从以下准则:

  一、中药质量操控研讨的一般要求

  请求减免临床研讨的改剂型或拷贝的注册请求,在确保拷贝药与被拷贝药的药用物质共同,改剂型种类与原剂型比较工艺无质的改动的根底上,还应在质料、工艺、质量规范、安稳性等方面进行必要的研讨,以阐明请求注册种类所用质料契合要求、工艺合理、质量规范契合要求,药品质量安稳,且质量规范应不低于原剂型规范或已有国家规范。

  二、质量操控研讨相关问题的判别规范及处理准则

  若申报种类的研讨材料在以下方面存在重大问题,能够为该种类的质量可控性研讨不契合要求。

  (一)质料

  处方中的有用成分、化学质料药未选用合法质料药投料的。

  (二)质量规范

  1.辨别:删去国家规范中具专特色辨别项的。

  2.查看:未依据种类的具体状况树立与安全性相关的查看项的,如:未查看残留溶剂;未树立毒性成分的定量查看项(如川乌中的乌头碱等);处方含矿藏药,未进行重金属、砷盐查看,或查看办法、查看成果不契合要求的。

  未依据制剂公例或剂型特色进行相应研讨,并树立查看项的;或查看办法不契合要求的,如泡腾片的崩解时限查看条件不合理的。

  难溶性有用成分制成的口服固体制剂未将溶出度查看列入质量规范的。

  3.含量测定:未树立中药成分的含量测定项的;未树立处方中化学药(维生素等在外)的含量测定项的;供试样品的检丈量超线性规模的;含量测定极限低于原规范的;含量极限低于万分之一,且未添加其他含量测定或浸出物测定项的。

  4.剖析办法验证:质量规范中新建相关剖析办法(如定量查看、含量测定等)时,未进行剖析办法验证的;辅料改变的改剂型种类,沿袭原剂型质量规范的相关剖析办法而不验证的。

  5.省药检所复核:省所复核与自检的含量测定数据相差较大的;省所以为复核的质量规范存在较大缺点的,如含量测定用供试品的制备办法欠妥、色谱条件的别离度较差等的;省所复核样品的包装、规范与请求注册的包装、规范不共同的。

  (三)安稳性

  1.未进行加快安稳性实验或时刻少于3个月,且长时间安稳性调查不支持12个月以上有用期的。

  2.加快安稳性调查的温度等条件不契合要求,且长时间安稳性调查不支持12个月以上有用期的。

  3.安稳性研讨中,未调查与安稳性相关的要害质控项目的。

  4.安稳性研讨用样品的包装、规范与请求注册的包装、规范不共同的。

  工艺研讨相关问题的判别规范及处理准则按“中药工艺相关问题的处理准则”履行。

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